Las personas con una condición hereditaria conocida como neurofibromatosis tipo 1, o NF1, a menudo desarrollan tumores no cancerosos o benignos que crecen a lo largo de los nervios. Estos tumores a veces pueden convertirse en cánceres agresivos, pero no ha habido una buena manera de determinar si esta transformación en cáncer ha ocurrido.
Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), parte de los Institutos Nacionales de la Salud, y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, desarrollaron un análisis de sangre que, creen, algún día podría ofrecer una prueba altamente sensible y enfoque de bajo costo para detectar el cáncer temprano en personas con NF1. El análisis de sangre también podría ayudar a los médicos a monitorear qué tan bien están respondiendo los pacientes al tratamiento para su cáncer.
Los hallazgos aparecen en la edición del 31 de agosto de PLOS Medicine.
NF1 es el síndrome de predisposición al cáncer más común y afecta a 1 de cada 3000 personas en todo el mundo. La condición, causada por una mutación en un gen llamado NF1, casi siempre se diagnostica en la infancia. Aproximadamente la mitad de las personas con NF1 desarrollarán tumores grandes pero benignos en los nervios, llamados neurofibromas plexiformes.
En hasta el 15 % de las personas con neurofibromas plexiformes, estos tumores benignos se convierten en una forma agresiva de cáncer conocida como tumor maligno de la vaina del nervio periférico o MPNST. Los pacientes con MPNST tienen un mal pronóstico porque el cáncer se puede propagar rápidamente y, a menudo, se vuelve resistente tanto a la quimioterapia como a la radiación. Entre las personas diagnosticadas con MPNST, el 80% muere dentro de los cinco años.
“Imagínese pasar por la vida con un síndrome de predisposición al cáncer como NF1. Es como una bomba de relojería”, dijo el coautor del estudio, Jack F. Shern, M.D., becario de investigación clínica de Lasker en la rama de oncología pediátrica del NCI. “Los médicos estarán atentos a los tumores cancerosos, y usted los estará observando, pero realmente quiere descubrir esa transformación en cáncer lo antes posible”.
Actualmente, los médicos usan exploraciones por imágenes (MRI o PET) o biopsias para determinar si los neurofibromas plexiformes se han transformado en MPNST. Sin embargo, los hallazgos de la biopsia no siempre son precisos y el procedimiento puede ser extremadamente doloroso para los pacientes porque los tumores crecen a lo largo de los nervios. Mientras tanto, las pruebas de imagen son costosas y también pueden ser inexactas.
“Lo que no tenemos en este momento es una herramienta que nos ayude a determinar si dentro de ese neurofibroma plexiforme benigno grande y voluminoso, algo malo se está cocinando y se está convirtiendo en un MPNST”, dijo el Dr. Shern. "Así que pensamos: '¿Qué pasaría si desarrolláramos un análisis de sangre simple en el que, en lugar de una resonancia magnética de cuerpo completo o una tomografía por emisión de positrones elegante, pudiéramos simplemente extraer un tubo de sangre y decir si el paciente tiene o no un MPNST en alguna parte?'"
En busca de este objetivo, el Dr. Shern y los codirectores del estudio Aadel A. Chaudhuri, MD, Ph.D., y Angela C. Hirbe, MD, Ph.D., de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, y sus colaboradores recopilaron muestras de sangre de 23 personas con neurofibromas plexiformes, 14 pacientes con MPNST que aún no habían sido tratados y 16 personas sanas sin NF1. La mayoría de los participantes del estudio eran adolescentes y adultos jóvenes, el grupo de edad en el que la MPNST se desarrolla con mayor frecuencia. Los investigadores aislaron ADN libre de células, es decir, ADN que se desprende de las células en la sangre, de las muestras de sangre y utilizaron tecnología de secuenciación del genoma completo para buscar diferencias en el material genético entre los tres grupos.
El ADN libre de células en pacientes con MPNST tenía varias características que lo distinguían del ADN de los otros dos grupos. Por ejemplo, los pacientes con MPNST tenían fragmentos de ADN libre de células que eran más cortos que los de las personas con neurofibromas plexiformes o sin NF1. Además, la proporción de ADN libre de células que proviene de los tumores, denominada "fracción tumoral plasmática", en las muestras de sangre fue mucho mayor en las personas con MPNST que en las que tenían neurofibromas plexiformes. Juntas, estas diferencias permitieron a los investigadores diferenciar, con un 86 % de precisión, entre pacientes con neurofibromas plexiformes y aquellos con MPNST.
En los participantes del estudio con MPNST, la fracción tumoral plasmática también se alineó con qué tan bien respondieron al tratamiento. En otras palabras, si su fracción tumoral plasmática disminuyó después del tratamiento, el tamaño y la cantidad de sus tumores (medidos mediante exploraciones por imágenes) también disminuyeron. Un aumento en la fracción tumoral plasmática se asoció con recurrencia metastásica.
“Puede imaginarse tratar a un paciente con un régimen de quimioterapia. Este análisis de sangre podría permitirnos determinar fácil y rápidamente si la enfermedad está disminuyendo o incluso si desaparece por completo”, dijo el Dr. Shern. “Y si hubiera realizado una cirugía y extraído un MPNST, y el análisis de sangre fuera negativo, podría usarlo para monitorear al paciente en el futuro para ver si el tumor regresa”.
El Dr. Shern anotó que una limitación del estudio actual es su pequeño tamaño, a pesar de que incluyó a personas con NF1 de dos grandes hospitales. Los investigadores planean realizar un ensayo más grande con más pacientes. El Dr. Shern dijo que el objetivo del equipo es t
o aumentar la precisión del análisis de sangre del 86 % a casi el 100 %. Un enfoque sería refinar el análisis genético para centrarse en los genes que se sabe que están involucrados en MPNST.
Un análisis de sangre simple y económico para detectar MPNST temprano en pacientes con NF1 sería especialmente útil en países en desarrollo y otras áreas con pocos recursos, donde el acceso al equipo y la experiencia necesarios para realizar imágenes es limitado, dijo el Dr. Shern.
Los análisis de sangre de este tipo también tienen aplicaciones en la detección precoz y seguimiento de pacientes con otros trastornos genéticos que predisponen al cáncer, como la neoplasia endocrina múltiple, en la que los tumores benignos pueden volverse cancerosos, o el síndrome de Li-Fraumeni, que aumenta el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer.
“Esta es la oportunidad perfecta para aplicar estas tecnologías en las que podemos usar un simple análisis de sangre para evaluar a una población en riesgo”, dijo el Dr. Shern. “Si la prueba muestra algo anormal, es cuando sabemos actuar e ir a buscar un tumor”.
El estudio fue apoyado por el Programa de Investigación Intramural del NCI y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, otra parte de los NIH.
Acerca del Centro para la Investigación del Cáncer (CCR): CCR comprende casi 250 equipos que realizan investigación básica, traslacional y clínica en el programa intramuros del NCI, un entorno que apoya la ciencia innovadora destinada a mejorar la salud humana. El programa clínico de CCR se encuentra en el NIH Clinical Center, el hospital más grande del mundo dedicado a la investigación clínica. Para obtener más información sobre CCR y sus programas, visite ccr.cancer.gov.
Acerca del Instituto Nacional del Cáncer (NCI): El NCI lidera el Programa Nacional del Cáncer y los esfuerzos de los NIH para reducir drásticamente la prevalencia del cáncer y mejorar la vida de los pacientes con cáncer y sus familias a través de la investigación sobre la prevención y la biología del cáncer, el desarrollo de nuevas intervenciones y la formación y tutoría de nuevos investigadores. Para obtener más información sobre el cáncer, visite el sitio web del NCI en cancer.gov o llame al centro de contacto del NCI, el Servicio de información sobre el cáncer, al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).
Acerca de los Institutos Nacionales de Salud (NIH): NIH, la agencia de investigación médica del país, incluye 27 Institutos y Centros y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. NIH es la agencia federal principal que realiza y apoya la investigación médica básica, clínica y traslacional, y está investigando las causas, los tratamientos y las curas para enfermedades comunes y raras. Para obtener más información sobre los NIH y sus programas, visite www.nih.gov.
People with an inherited condition known as neurofibromatosis type 1, or NF1, often develop non-cancerous, or benign, tumors that grow along nerves. These tumors can sometimes turn into aggressive cancers, but there hasn’t been a good way to determine whether this transformation to cancer has happened.
Researchers from the National Cancer Institute’s (NCI) Center for Cancer Research, part of the National Institutes of Health, and Washington University School of Medicine in St. Louis have developed a blood test that, they believe, could one day offer a highly sensitive and inexpensive approach to detect cancer early in people with NF1. The blood test could also help doctors monitor how well patients are responding to treatment for their cancer.
The findings are published in the August 31 issue of PLOS Medicine.
NF1 is the most common cancer predisposition syndrome, affecting 1 in 3,000 people worldwide. The condition, caused by a mutation in a gene called NF1, is almost always diagnosed in childhood. Roughly half of people with NF1 will develop large but benign tumors on nerves, called plexiform neurofibromas.
In up to 15% of people with plexiform neurofibromas, these benign tumors turn into an aggressive form of cancer known as malignant peripheral nerve sheath tumor, or MPNST. Patients with MPNST have a poor prognosis because the cancer can quickly spread and often becomes resistant to both chemotherapy and radiation. Among people diagnosed with MPNST, 80% die within five years.
“Imagine going through life with a cancer predisposition syndrome like NF1. It’s kind of like a ticking bomb,” said study co-author Jack F. Shern, M.D., a Lasker Clinical Research Scholar in NCI’s Pediatric Oncology Branch. “The doctors are going to be watching for cancerous tumors, and you’re going to be watching for them, but you really want to discover that transformation to cancer as early as possible.”
Doctors currently use either imaging scans (MRI or PET scan) or biopsies to determine if plexiform neurofibromas have transformed into MPNST. However, biopsy findings aren’t always accurate and the procedure can be extremely painful for patients because the tumors grow along nerves. Imaging tests, meanwhile, are expensive and can also be inaccurate.
“What we don't have right now is a tool to help us determine if within that big, bulky benign plexiform neurofibroma, something bad is cooking and it's turning into an MPNST,” Dr. Shern said. “So we thought, ‘What if we developed a simple blood test where instead of a full-body MRI or a fancy PET scan, we could just draw a tube of blood and say whether or not the patient has an MPNST somewhere?’”
In pursuit of this goal, Dr. Shern and study co-leads Aadel A. Chaudhuri, M.D., Ph.D., and Angela C. Hirbe, M.D., Ph.D., of Washington University School of Medicine, and their collaborators collected blood samples from 23 people with plexiform neurofibromas, 14 patients with MPNST that had not yet been treated, and 16 healthy people without NF1. Most of the study participants were adolescents and young adults, the age group in which MPNST most often develops. The researchers isolated cell-free DNA — that is, DNA shed from cells into the blood — from the blood samples and used whole-genome sequencing technology to look for differences in the genetic material among the three groups.
The cell-free DNA in patients with MPNST had several features that distinguished it from the DNA in the other two groups. For example, patients with MPNST had pieces of cell-free DNA that were shorter than those in people with plexiform neurofibromas or without NF1. In addition, the proportion of cell-free DNA that comes from tumors—called the “plasma tumor fraction”—in the blood samples was much higher in people with MPNST than in those with plexiform neurofibromas. Together, these differences allowed the researchers to differentiate, with 86% accuracy, between patients with plexiform neurofibromas and those with MPNST.
In the study participants with MPNST, the plasma tumor fraction also aligned with how well they responded to treatment. In other words, if their plasma tumor fraction decreased following treatment, the size and number of their tumors (as measured by imaging scans) also decreased. An increase in plasma tumor fraction was associated with metastatic recurrence.
“You can imagine treating a patient with a chemotherapy regimen. This blood test could easily and rapidly allow us to determine whether the disease is going down or maybe even going away entirely,” Dr. Shern said. “And if you had done surgery and taken out an MPNST, and the blood test was negative, you could use that to monitor the patient going forward to see if the tumor returns.”
Dr. Shern noted that one limitation of the current study is its small size, even though it included people with NF1 from two large hospitals. The researchers are planning to conduct a larger trial with more patients. Dr. Shern said the team’s goal is to increase the accuracy of the blood test from 86% to closer to 100%. One approach would be to refine the genetic analysis to focus on genes known to be involved in MPNST.
A simple and inexpensive blood test to detect MPNST early in NF1 patients would be especially useful in developing countries and other resource-poor areas, where access to the equipment and expertise needed to perform imaging is limited, Dr. Shern said.
Blood tests of this type also have applications in the early detection and monitoring of patients with other cancer-predisposing genetic disorders, such as multiple endocrine neoplasia, in which benign tumors can turn cancerous, or Li-Fraumeni syndrome, which increases one’s risk for developing several types of cancer.
“This is the perfect opportunity to apply these technologies where we can use a simple blood test to screen an at-risk population,” said Dr. Shern. “If the test shows something abnormal, that’s when we know to act and go looking for a tumor.”
The study was supported by the Intramural Research Program of NCI and the National Institute of General Medical Sciences, another part of NIH.
About the Center for Cancer Research (CCR): CCR comprises nearly 250 teams conducting basic, translational, and clinical research in the NCI intramural program—an environment supporting innovative science aimed at improving human health. CCR’s clinical program is housed at the NIH Clinical Center—the world’s largest hospital dedicated to clinical research. For more information about CCR and its programs, visit ccr.cancer.gov.
About the National Cancer Institute (NCI): NCI leads the National Cancer Program and NIH’s efforts to dramatically reduce the prevalence of cancer and improve the lives of cancer patients and their families through research into prevention and cancer biology, the development of new interventions, and the training and mentoring of new researchers. For more information about cancer, please visit the NCI website at cancer.gov or call NCI’s contact center, the Cancer Information Service, at 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).
About the National Institutes of Health (NIH): NIH, the nation's medical research agency, includes 27 Institutes and Centers and is a component of the U.S. Department of Health and Human Services. NIH is the primary federal agency conducting and supporting basic, clinical, and translational medical research, and is investigating the causes, treatments, and cures for both common and rare diseases. For more information about NIH and its programs, visit www.nih.gov.
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